《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!

发布时间:2020-05-23

我历来没想过,强力致癌基因ALK还会这样的形象呈现在我的面前。

  今天,顶级期刊《细胞》杂志登载了澳大利亚科学院Josef M。 Penninger团队,结合瑞士Nestle安康科学研讨所Nele Gheldof和Jorg Hager团队做出的重要研讨成果。

  他们发现,ALK基因中的一个突变,居然与安康年轻人体型消瘦,怎样都吃不胖相关。他们随后在形式动物中做的遗传学研讨发现,下丘脑神经元中表达的ALK,居然能经过交感神经调控脂肪的合成。敲除ALK基因之后,即便让小鼠长期吃高脂饮食,仍然长不胖[1]。

  研讨人员以为,他们的研讨标明,癌基因ALK还是个“瘦身基因”。

▲ 论文首页截图]
▲ 论文首页截图

  假如你留意察看,在你四周一定有这样两类人:一类无论怎样少吃多运动都不见瘦;另一类无论怎样多吃不运动都长不胖。这两类人相互嫉妒。

  Penninger等留意到,目前曾经有很多关于瘦削的研讨,也发现了很多与瘦削有关的基因位点,不过只要屈指可数的几个基因被证明是瘦削易感基因;此外鲜有研讨探究体型消瘦的遗传学问题。

  Penninger团队决议走鲜有人走的那条路,去探究下瘦子为什么总是那么瘦的问题。说不定能曲线处理胖子们的懊恼。

 ▲ Josef M。 Penninger
▲ Josef M。 Penninger

  Penninger等找到了爱沙尼亚生物库(EGCUT),从中提取了两类年龄在20到44岁之间的人的数据:一类是瘦子,他们是BMI持续在处于最低的6%,且没有停止性脂肪营养不良和神经性厌食症等疾病的人,经过年龄和性别的调整,这局部人的BMI通常在18以下;第二类是对照组,BMI在30-50百分位数之间。

  最终,瘦子有881人,仅占整个数据库的1.9%左右,这阐明这类人真是不多。对照组有3173人。

▲ 研讨方式▲ 研讨方式

  随后研讨人员就基于上面的数据,展开GWAS研讨。经过一番比对剖析,最终找到了5个与体型消瘦有关的变异位点。有两个位于基因之间(ICE1和MED10,FOS和TMED10之间),两个位于基因里面(DEPTOR和ALK),另外一个在一个未定性的长非编码RNA里面。

  无论是谁,看到上面的五个基因位点都会大吃一惊。由于大名鼎鼎的癌基因ALK居然赫然在列。

  显然,ALK的呈现,也吸收了Penninger团队的留意。他们疾速剖析了ALK这种变异在其别人群中的状况。结果发现除了非洲血缘的人群比拟少见之外,欧洲、亚洲和美洲人群中都算比拟常见。

  思索到之前关于ALK的研讨主要触及到癌症,科学家对ALK能否存在其他生理功用简直一无所知,Penninger团队发觉,他们的这个发现,或许能让我们对ALK有全新的认知。

▲ 五个突变
▲ 五个突变

  为了心里能有个底,Penninger团队首先基于RNAi技术,在能快速生长和繁衍的果蝇中疾速做了个考证实验。缄默果蝇的ALK基因之后,果蝇的甘油三酯程度显著降低,代谢调理也呈现异常。

  随后,研讨人员又在这个数据库,以及其他的数据库中做了深化的关联剖析,发现上面挖到的5个基因位点里面,只要两个与代谢性状相关。让研讨人员感到兴奋的是,ALK的变异位点,竟然与BMI、血浆甘油三酯程度、血浆低密度脂蛋白胆固醇程度、葡萄糖均衡、血浆脂蛋白程度和糖化血红蛋白等多个代谢性状亲密相关。

  如此看来,ALK这个基因真的有可能与长不胖有关系。小鼠实验能够布置上了。

▲ 快看看你的ALK有没有这样的突变
▲ 快看看你的ALK有没有这样的突变

  我这里简单引见一下ALK,熟习的朋友能够跳过不看。

  ALK的中文名叫间变性淋巴瘤激酶,它最早是由于和其他的基因发作重排呈现过度激活,招致肿瘤的发作才被科学家揪出来的。

  目前科学家曾经在包括神经母细胞瘤和非小细胞肺癌在内的多种肿瘤,发现了20多种ALK重排和突变[2]。ALK重排目前是治疗癌症的一个重要靶点,相关药物曾经投入临床运用。

  由于ALK主要在大脑中表达,因而它也被以为在神经系统的发育和功用中发挥很重要的作用。但遗憾的是,ALK基因被敲除的小鼠,除了呈现了奇妙的行为变化之外,其他各方面似乎都没有察看到显著的变化。

  只要一个研讨记载到ALK缺陷型小鼠体重似乎呈现降落[4],但是做这个研讨的科学家没有太关注这个现象。这也就给Penninger团队留下了一个深化研讨ALK生物学功用的时机。

 ▲ 该图片由Deedee86在Pixabay上发布
▲ 该图片由Deedee86在Pixabay上发布

  于是Penninger和他的同事们构建了ALK基因缺陷型形式小鼠。他们发现这种缺陷型小鼠,在各方面与野生型小鼠相比,的确没有显著的差别。各方面都正常,阐明敲除ALK基因对小鼠的生理和生命活动没有影响,或者影响甚微。

  不过,用正常饮食喂养一段时间之后,ALK基因缺失小鼠更瘦,脂联素(脂肪细胞分泌的一种胰岛素增敏激素)程度增加,血糖均衡也有所改善;不过小鼠的食物摄入量和活动量与野生小鼠相比没什么显著差别。

  为了检验ALK基因缺失小鼠是不是怎样都吃不胖,Penninger团队给这些小鼠喂了16周的高脂食物,让它们吃进去的热量超标。

  让研讨人员感到兴奋的是,敲除ALK基因有很强的抗瘦削作用。ALK基因正常的小鼠像吹了气一样,而没了ALK基因的小鼠,身体坚持的十分好。

  研讨人员还留意到,即便是小鼠只呈现一个ALK等位基因缺失,仍有很好的抗瘦削作用。这就意味着这里面还有个基因剂量效应。不过这种状况下维护作用终究有几,研讨人员没有给出详细数据。

▲ 高脂饮食的不同效果
▲ 高脂饮食的不同效果

  MRI剖析显现,与正常小鼠相比,ALK基因缺失的小鼠瘦肉质量正常,只是脂肪大量减少了,而且脂肪细胞也比拟小。不过缺失小鼠和正常小鼠食物的摄入量没有差别,肠道对营养的吸收也没有差别。

  为理解开ALK缺失小鼠抗瘦削的缘由,Penninger和他的同事剖析了小鼠的能量支出(EE)情况。没了ALK基因之后,小鼠每日能量支出显著升高。

  原来吃进去的都产热了~

▲ 能量支出比拟
▲ 能量支出比拟

  ALK又是如何调理机体产热的呢?

  在本研讨中,Penninger团队发现,ALK主要在小脑,特别是下丘脑中枢神经中表达,其他与代谢有关的组织器官简直检测不到ALK的表达。这也与之前的研讨相似。

  深化的研讨发现,消弭下丘脑神经元产生的ALK,会促进交感神经产生更多的去甲肾上腺素(NE)。研讨人员也在身体偏瘦的人群中[5]发现去甲肾上腺素程度升高的现象。

  而去甲肾上腺素的功用早就有相关的研讨,它一方面能够诱导脂肪组织中的脂肪合成[6],另一方面还能够促进脂肪组织褐变[7],变成燃脂的棕色脂肪。Penninger和他的同事在本研讨中也证明了这两点。

▲ 研讨过程汇总一览
▲ 研讨过程汇总一览

最后来总结一下,这个研讨从多个角度证明了ALK是个瘦身基因,ALK的失活突变会让哺乳动物对瘦削产生抵御力。这主要是经过作用于交感神经,促进脂肪的耗费完成的。

  由于目前靶向ALK的抑止剂曾经用于治疗癌症,Penninger表示,他们未来会研讨这些药物能否有减肥效果[8]。

  虽然如此,奇点糕还是激烈不引荐大家去尝试。这毕竟是个根底研讨,离临床应用还有很大的间隔。退一万步说,ALK抑止剂可是抗癌药呢~

  不过,假如大家曾经做过基因检测的话,无妨去看看本人的ALK有没有携带这个突变,或者其他的失活突变。